【共同研究成果】細胞内代謝産物がT細胞分化を制御する仕組みの解明～自己免疫疾患の新規治療薬候補を発見～(北海道大学及び本学医学部免疫・リウマチ内科学　神田真聡講師)　　

　 北海道大学大学院医学研究院の渥美達也教授、河野通仁助教、同大学大学院医学院博士課程の麻生邦之氏らの研究グループは、札幌医科大学医学部免疫・リウマチ内科学の神田真聡講師と共同で、細胞内代謝産物であるイタコン酸*1が、自己免疫疾患を引き起こすT細胞の偏った分化バランスを是正できることを発見し、そのメカニズムを解明しました。

 　私たちの体を病原体から守る役割を担う免疫システムが異常をきたすと、自分の正常な組織まで攻撃してしまう、自己免疫疾患を発症することがあります。免疫システムの司令塔であるTh細胞は、病原体等の刺激を受けて特定の環境下で異なる特徴を持った細胞に分化します。自己免疫疾患では、Th細胞の一つであるTh17細胞が過剰になり、免疫応答をおさえるTreg細胞が抑制され、T細胞のバランス異常が起きることが病気の原因の一つと考えられています。これまでの研究では、各Th細胞サブセットへの分化には細胞内代謝が関わっていることが明らかになり、研究グループは解糖系などの主要な代謝経路の阻害により分化を抑制できることを報告しました。しかし、これらの代謝経路の阻害は全身に影響を及ぼしうるという問題点があり、臨床応用には詳細なメカニズムの解明が不可欠でした。

　本研究は、マウス由来の未熟なT細胞をTh17細胞、Treg細胞に分化させ、イタコン酸を添加して分化への影響を調べました。動物モデルとして多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス*8に対するイタコン酸の治療効果も検証しています。次に、イタコン酸によるT細胞分化制御の分子メカニズムを解明するため、細胞内代謝の評価並びに、網羅的遺伝子・代謝産物解析を行いました。最後に、Th17細胞とTreg細胞の分化に重要な転写因子とそれぞれの細胞を特徴づける遺伝子の制御領域との結合を調べるために、クロマチン免疫沈降法と次世代シークエンサーを用いた網羅的オープンクロマチン領域解析（ATAC-seq）*9を行いました。

　イタコン酸をT細胞の培養液に添加したところ、濃度依存性にTh17細胞の分化が抑制され、Treg細胞の分化は促進されました。また、Th17細胞がその発症に重要とされる実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスにイタコン酸を投与したところ、投与していないマウスに比べて、疾患活動性が抑制されました。

　本研究の成果により、イタコン酸を用いたT細胞分化の制御が自己免疫疾患の新たな治療法の確立に役立つことが期待できます。

　本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED、課題番号JP20ek0410078h）、公益財団法人北海道科学技術総合振興センター、公益財団法人日立財団、公益財団法人東京生化学研究会、公益財団法人稲盛財団からの支援を受けて実施しました。

 論文名　Itaconate ameliorates autoimmunity by modulating T cell imbalance via metabolic and epigenetic reprogramming　　　　　　　
　　　　(イタコン酸は代謝・エピジェネティック制御を介してT細胞の偏った分化を是正し、自己免疫を減弱させる）

 ＊1 イタコン酸 … 活性化したマクロファージのミトコンドリア内にある代謝経路（TCA回路）で産生される内因性代謝産物。近年、炎　　
　症性マクロファージにおけるイタコン酸の抗炎症効果や、複数の細菌やウイルス（新型コロナウイルス含む）の増殖や、感染に伴う炎　
　症を抑える効果が相次いで報告されている。既に食品添加物などの用途で人工的に精製されている。