関連基礎部門
Translational Researchへの挑戦
臨床の現場で抱いた疑問や仮設に基づいた基礎研究を行い、その成果を臨床にフィードバックすることが非常に重要であると考えています。そこで当科出身の鈴木拓教授が主宰する分子生物学講座（http://web.sapmed.ac.jp/biochem2/）と主に以下の項目で共同研究を推進しています。
- 胃・大腸発がんリスクを予測する分子マーカーの開発と臨床応用
- 大腸癌の発生と進展に関わる分子病態の解明と診断・治療法の開発
本稿ではこれまでに実用化に至った胃発がんリスク予測について紹介します。
http://www.srl.info/srlinfo/kensa_ref_CD/KENSA/SRL6509.htm
ヘリコバクターピロリ菌感染とメチル化異常
ヘリコバクターピロリ感染による慢性胃炎により一部の遺伝子にメチル化が起こり、がん関連遺伝子の発現が低下していることが分かっております。
胃癌高リスク群におけるメチル化解析と発がんリスクマーカーとしての応用可能性
我々は未分化型胃癌の高リスク群として知られるピロリ菌陽性の巨大皺襞(Enlarged-fold; EF)胃炎、未分化型胃癌、分化型胃癌の背景非癌胃粘膜で癌関連遺伝子の異常メチル化が高度に見られることを明らかとしてきました。特にmiR-34b/cのメチル化は、多発胃癌の背景胃粘膜において高度に見られることから、異時性多発胃癌のリスクマーカーとして有用と考えられました。
miR-34b/cメチル化を指標とした異時性多発胃癌のリスク予測
内視鏡治療が進歩して、分化型早期胃癌の多くは外科手術をせずに内視鏡で切除可能となりました。内視鏡治療は，胃そのものは残るので，外科的切除に比べると術後のQOLが著明に良好です。しかし，残った胃の切除部位以外からの再発，つまり異時性多発胃癌が内視鏡的治癒切除後の約10~20%の症例に見られるようになりました。従って，内視鏡治療を行った胃癌患者さんの予後を改善させる為には，異時性多発胃癌の早期発見・治療が非常に重要と考えます。
このような胃癌が多発するような胃粘膜では上述したようにmiR-34b/c 遺伝子などのDNAメチル化異常が蓄積しており、発がんの素地(Field defect)となっているものと考えられます。
このことを検証するため、内視鏡的切除を受けた早期胃癌患者129例の背景胃粘膜におけるmiR-34b/cメチル化を測定し、残存胃粘膜からの異時性胃癌発生との相関を前向きに検討することで、リスクマーカーとしての有用性を検討しました。
経過観察期間中に17例 (13%)の異時性多発胃癌が発生しました。miR-34b/c高メチル化群では異時性多発胃癌発症率が高く、低メチル化群では発症率が低いことを明らかとしました。ピロリ菌除菌症例でも同様の結果が得られ、miR-34b/cメチル化はピロリ菌感染の有無によらず，異時性多発胃癌の予測因子となり得ると考えられました。
実用化に向けて
miR-34b/c測定は，早期胃癌の内視鏡治療後の異時性多発を予測するマーカーとして有用であることが明らかとなり、実用化に向けてメチル化測定の精度検証を検査会社と協力して行いました。その結果、『miR-34b/cのメチル化解析』として実用化に至り、今後早期胃癌の内視鏡治療後のサーベイランスの質向上と早期発見・予後改善に貢献できるものと期待しております。
問い合わせ先
消化器内科学講座
山本英一郎（月曜日外来担当）
- Yamamoto E, Toyota M, Suzuki H, Kondo Y, Sanomura T, Murayama Y, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Ashida M, Fujii K, Sasaki Y, Hayashi N, Mori M, Imai K, Tokino T and Shinomura Y. LINE-1 hypomethylation is associated with increased CpG island methylation in Helicobacter pylori-related enlarged-fold gastritis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2008.17:2555-2564
- Takamaru H, Yamamoto E, Suzuki H, Nojima M, Maruyama R, Yamano HO, Yoshikawa K, Kimura T, Harada T, Ashida M, Suzuki R, Yamamoto H, Kai M, Tokino T, Sugai T, Imai K, Toyota M, Shinomura Y. Aberrant methylation of RASGRF1 is associated with an epigenetic field defect and increased risk of gastric cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2012 Oct;5(10):1203-12.
- Suzuki H, Yamamoto E, Nojima M, Kai M, Yamano H, Yoshikawa K, Kimura T, Kudo T, Harada E, Sugai T, Takamaru H, Niinuma T, Maruyama R, Yamamoto H, Tokino T, Imai K, Toyota M and Shinomura Y. Methylation-associated silencing of microRNA-34b/c in gastric cancer and its involvement in an epigenetic field defect. Carcinogenesis,2010.31:2066-2073
- Suzuki R, Yamamoto E, Nojima M, Maruyama R, Yamano HO, Yoshikawa K, Kimura T, Harada T, Ashida M, Niinuma T, Sato A, Nosho K, Yamamoto H, Kai M, Sugai T, Imai K, Suzuki H, Shinomura Y. Aberrant methylation of microRNA-34b/c is a predictive marker of metachronous gastric cancer risk. J Gastroenterol. 2014 Jul;49(7):1135-44.
- Konishi Y, Hayashi H, Suzuki H, Yamamoto E, Sugisaki H, Higashimoto H. Comparative analysis of methods to determine DNA methylation levels of a tumor-related microRNA gene. Anal Biochem. 2015 Sep 1;484:66-71.
