免疫制御医学部門では、免疫関連疾患の病態解明と、得られた成果の臨床応用を目指して研究を行っています。主に臨床材料から得られた免疫組織や免疫細胞を対象として、免疫システムが疾患病理にどのように関わっているのかを解析しています。特に、免疫システムを調節するヘルパーT細胞の機能に注目して研究を進めています。
（1）ヘルパーT細胞と免疫病態
アレルギー疾患などの免疫関連疾患における、さまざまなヘルパーT細胞の役割を解析しています。特に濾胞ヘルパーT細胞（Tfh細胞）を軸として研究を進めています。
抗原刺激を受けていないナイーブヘルパーT細胞は抗原提示細胞との接触を起点とし、周囲のサイトカイン環境によって、Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、制御性T細胞といった種々のエフェクターヘルパーT細胞へと分化して機能を発揮します。Tfh細胞はエフェクターヘルパーT細胞の一種で、ケモカイン受容体のCXCR5を発現するヘルパーT細胞サブセットとして見出されました。現在、Tfh細胞はCXCR5や免疫チェックポイント分子のPD-1の発現多寡により胚中心Tfh細胞(CXCR5hiPD-1hi)や濾胞間Tfh細胞(CXCR5loPD-1lo)に分類され、両者が協調して二次リンパ組織のリンパ濾胞における免疫応答を担っていることがわかっています(図A)。
Tfh細胞は、扁桃やリンパ節のリンパ濾胞内にある胚中心という場所で、抗体をつくるB細胞を助け、病原体に強く結合する質の高い抗体の産生を促します(図B、Front Immunol 2022より)。
ワクチンの効果が長く保つうえでもTfh細胞の働きが重要と考えられています。一方で、Tfh細胞の働きが乱れると、ダニや花粉に対するIgE抗体が過剰に作られるアレルギーや、自分の体を攻撃する自己免疫疾患の一因となります。
近年、Tfh細胞の数や働きを調節するしくみが、特定の病原体などを狙い撃ちする抗体（抗原特異的抗体）がつくられる過程や、免疫関連疾患と深く関わっていることがわかってきました。私たちは、B細胞で抗原特異的抗体の産生を促す遺伝子のスイッチ役（転写調節因子）「Bob1」が、ヒトやマウスのTfh細胞にも多く発現していることを見出しました。そして、Bob1がTfh細胞の数を適切な範囲に保つこと（Eur J Immunol 2016）を明らかにしました。さらに、 Bob1がTfh細胞のもつ共刺激分子ICOSの発現や細胞のエネルギー産生をBob1が支えることを示しました。これにより、同じ抗原に再び出会ったときに記憶T細胞からTfh細胞が再び活性化し、長期にわたる抗体産生が維持されることも明らかにしました（図C、Commun Biol 2024より）。
また、睡眠時無呼吸の原因となる肥大した扁桃では、胚中心が大きく発達する「濾胞過形成」がみられます。こうした扁桃では、反復性扁桃炎の扁桃と比べてTfh細胞の割合が増えており、Bob1の発現が低いTfh細胞が多いことを見出しました（Immunol Lett 2017）。私たちはこれらの成果を足がかりに、Tfh細胞の働きを調節するしくみを解き明かし、ワクチンの効果を高める方法や、アレルギー・自己免疫疾患の新たな治療法の開発につなげることを目指しています。
（2）病理組織検体からのアプローチ
病気の診断や治療方針の決定のために、生検や手術で採取された病変部の組織（病理組織）が検査されます。病理組織の特徴を明らかにするためにさまざまな手法が用いられますが、一般的には顕微鏡による形態の観察に基づいて病理組織診断が行われます。このプロセスでは「何が起きているのか」を明らかにしようとします。つまり、組織の特徴をつくり出している背景は何か、どの細胞が病態の形成に関わっているのかなど、さまざまな可能性を絞り込んでいくことで、病理組織の特徴が浮かび上がってきます。免疫系の組織を解析する場合も同様ですが、リンパ球をはじめとする免疫細胞の制御機構には未解明な点が多く、全体を評価することが難しい場合があります。ヒトの免疫システムの全体像がまだ捉えきれていないことも、その要因のひとつです。私たちは、個々の細胞や組織の性質を明らかにする還元的な研究を続けると同時に、病態解明の縁を与えてくれる病理組織の解析も重要と考えています。病理組織の解析は、実験で得られた事実の意義を検証するうえでも欠かせません。こうした視点を大切にしながら検討を重ね、意義のある現象を見出していきたいと考えています。こうした考えのもと、私たちは患者さんから得られた組織や血液を用いて、さまざまな疾患におけるTfh細胞とその関連細胞の役割を解析しています。
病態組織では、IgG4関連疾患の病変組織や末梢血（Immunol Lett 2019、Front Immunol 2022）、腹部大動脈瘤の血管壁に形成される三次リンパ組織（J Am Heart Assoc 2025）、IgA腎症患んの扁桃（Front Immunol 2026）などを対象として、病態の形成に関わるTfh細胞や制御性T細胞、B細胞の特徴を明らかにしてきました。さらに、末梢血液のリンパ球の多くを占めるヘルパーT細胞にはメモリーTfh細胞（CD45RA-CD4+CXCR5+）が含まれています。メモリーTfh細胞は主に３つのポピュレーション、すなわちTfh1細胞（CXCR3+CCR6-）、Tfh2細胞（CXCR3-CCR6-）、Tfh17細胞（CXCR3+CCR6-）から構成されます(図D)。
私たちは、アレルギー性鼻炎や気管支喘息を合併した患者さんの末梢血でTfh2細胞が増加する一方、制御性B細胞が減少しており、このバランスの乱れが病態の悪化に関わる可能性を明らかにしました（Clin Immunol 2015、他）。このような手法を用いて、このような手法で、病態に関連するリンパ球サブセットの同定や理解を進めています。
