札幌医科大学内科学第三講座（札幌医大第３内科）　研究のご紹介　肺癌




















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肺癌

　当教室では1998年からオリンパスメディカルシステムズと共同で側視型拡大気管支ビデオスコープの開発を行っています。この気管支鏡は側視型なので通常は正面視による観察の難しい気管・気管支の粘膜面を約100倍の拡大率で観察することができます。
　そのため主に中枢気道に発生した腫瘍性病変や肺癌の進展に伴う微細な粘膜の変化を研究しています。これまでに肺癌の新生血管は、正常の血管に比較して拡張や蛇行を伴う場合が多いことや、上皮下組織の変化が血管の見え方に影響することなどが分かってきました。また、最近はNarrow Band Imaging system（オリンパスメディカルシステムズ）を用いた観察を並行して行っています。NBIは、生体粘膜に対する光の深達度が波長に依存することを利用した新しいシステムで、表面近くの構造をより明瞭に描出することができます。現在、拡大気管支ビデオスコープとNBIを組み合わせた新しい診断方法を模索しているところです。

　当教室ではこれまでに肺癌の遠隔転移における接着分子の役割や蛋白分解酵素の作用を研究してきました。肺癌培養細胞をもちいた転移モデルを作成し、肺癌細胞が血管内皮と接着し浸潤するときに、接着分子インテグリンが作用することを示しました。最近は、肺癌の血管新生は腫瘍増殖や転移と関連することから非小細胞肺癌を中心に血管新生に注目した研究を進めています。
　病期I期腺癌で微小血管数（血管新生）が扁平上皮癌に比べて増加していること、腺癌の微小血管数が術後再発率や転移と関連することを報告しました。特に肺腺癌では腫瘍細胞にvascular endothelial growth factor （VEGF）の発現を認める群で血管新生が亢進していること、血管新生にVEGFが関係しosteopontineがVEGFと協同して血管新生を促進し予後に関係することを報告しています。さらに癌間質の肥満細胞集積が血管新生、VEGFや癌間質のthymidine phosphorylase発現と血管新生が相関することを示し、癌間質への肥満細胞集積は予後因子になることを報告しています。最近は、早期肺癌における腫瘍内の血管新生と肥満細胞の集積に注目し、肥満細胞が発現する酵素（tryptase、chymase）と転移・再発の関係について検討しています。
　一方、II型肺胞上皮細胞からは肺サーファクタントが分泌されていますが、肺腺癌の約半数にサーファクタント蛋白質のひとつであるSP-Aが陽性になることから、肺腺癌の特異的マーカーとしてSP-Aの有用性を報告しました。また、RT-PCR法を用いた研究から肺腺癌による癌性胸膜炎の約80％にSP-A mRNAの発現が認められることを示しました。また、Napsin Aが原発性肺腺癌の指標であるとする報告から、当教室でも肺腺癌手術例を用いて検討を行い、SP-Aと同様に原発性腺癌と他臓器発生の腺癌の鑑別、リンパ節転移症例の原発巣検索などの免疫組織学的な診断に有用であることを報告しています。これらの研究は原発性と転移性の鑑別診断への臨床応用や癌細胞の発生母地や分化傾向への示唆を与えるものと思われます。
　肺癌の微小転移検出のために新しい診断方法を研究しています。胸水診断については、肺腺癌細胞に発現しているSP‐AとSP‐Cが臓器特異的であることに着目し、SP‐AとSP‐Cが肺腺癌に伴う癌性胸水のそれぞれ50％と20％に発現していることを明らかにしました。特にSP‐AについてはmRNAの発現が80％の症例に認められました。
　また、原発性肺癌は臨床病期I期の20％が再発するとされています。その多くは他臓器転移であることから手術時にsubclinical な転移が存在していることが推測され、血管内に存在する癌細胞を検出することが予後判定の指標となると考えました。肺癌と非肺癌の患者末梢血中の有核細胞からtotal RNAを抽出し、特異プライマーを用いたnested PCR法により、SP‐A mRNA発現を検討した結果、腺癌と扁平上皮癌において病期I期の20％にmRNA発現が認められ、術後再発の指標となる可能性を報告しました。
　肺癌の微小転移を検出するために、骨髄穿刺液中のサイトケラチン陽性細胞（上皮細胞）の検出を行い、肺腺癌細胞の約半数がSP‐Aを発現していることから、このSP‐Aの遺伝子解析を患者末梢血で行い、肺癌の進行度と末梢血中のSP‐A mRNAの発現との間に良好な相関がみられています。
　画像検査では診断できない微小癌転移の発見のために、上皮特異抗原サイトケラチンやサーファクタント蛋白質による免疫染色法やPCRによる骨髄及び末梢血中の微小転移検出法の開発を目指しています。