札幌医科大学内科学第三講座（札幌医大第３内科）　研究のご紹介　間質性肺炎・肺線維症




















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間質性肺炎・肺線維症

　両側の肺に広範な陰影を認める疾患は「びまん性肺疾患」と呼ばれています。その中で、「間質性肺炎/肺線維症」は肺間質と呼ばれる肺胞隔壁を炎症・線維化病変の場とする疾患です。その原因としては、膠原病やサルコイドーシスなどの全身性疾患であったり、薬剤や放射線、高濃度酸素投与などの医療行為、じん肺に代表されるような無気粉塵や過敏性肺炎のような有機粉塵の吸入、などが挙げられています。それらの原因が特定できないものもあり、特発性間質性肺炎(Idiopathic Interstitial Pneumonias；IIPs)と呼ばれ、厚生労働省が特定疾患に認定する難治性の疾患です。
　特発性間質性肺炎の分類は2003年に厚生労働省のびまん性肺疾患研究班による診断基準の第4次改訂から以下のように変更となり、米国胸部疾患学会/欧州呼吸器学会のStatementとの整合性を持たせました。　

特発性間質性肺炎 (IIPs)の分類
疾患名	臨床診断	病理診断
慢性型
特発性肺線維症 (IPF/UIP)	IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis)	UIP (Usual Interstitial Pneumonia)
非特異的間質性肺炎 (NSIP)	NSIP (Nonspecific Interstitial Pneumonia)	NSIP (Nonspecific Interstitial Pneumonia)
特発性器質化肺炎 (COP/OP)	COP (Cryptogenic Organizing Pneumonia)	OP (Organizing Pneumonia)
剥離性間質性肺炎 (DIP)	DIP (Desquamative Interstitial Pneumonia)	DIP (Desquamative Interstitial Pneumonia)
呼吸細気管支炎関連性間質性肺炎 (RB-ILD)	RB-ILD (Respiratory Bronchiolitis-associated Interstitial Lung Disease)	RB (Respiratory Bronchiolitis)
リンパ球性間質性肺炎 (LIP)	LIP (Lymphocytic Interstitial Pneumonia)	LIP (Lymphocytic Interstitial Pneumonia)
急性型
急性間質性肺炎 (AIP/DAD)	AIP (Acute Interstitial Pneumonia)	DAD (Diffuse Alveolar Damage)

1. 肺サーファクタント特異蛋白質（Pulmonary Surfactant Proteins）と間質性肺炎

　当科ではこれまで本学生化学第一講座との共同研究により、肺サーファクタント蛋白質(Surfactant Protein; SP)であるSP-AおよびSP-Dの構造・機能の解析ならびに各種呼吸器疾患におけるの意義や臨床応用を検討してきました。肺サーファクタントは肺胞II型上皮細胞から肺胞腔内に分泌され、肺胞の表面張力を低下させることにより肺胞の虚脱を防ぎ呼吸を維持する生理活性物質です。SP-A、SP-Dは表面張力低下作用ではなく主として自然免疫に関与します。
　当初、SP-A、SP-Dは血液中には移行しないとされていましたが、当科では健常者の血液中のSP-A、SP-Dを初めて検出し、呼吸器疾患における血液中の濃度を測定したところ、下の図の様に、間質性肺炎症例の血液中で著明に増加することを見出しました。そこで産学共同で測定法を確立し、その有用性が認められ、1999年にSP-A、SP-Dともに間質性肺炎の診断に寄与する血清マーカーとして保険収載されました。現在、日本国内のどの医療機関でも簡単にオーダーすることが可能となり、広く臨床の場で役立っています。

　また、前述した厚生労働省診断基準の第4次改訂において、特発性間質性肺炎の認定基準に、血清SP-AおよびSP-D測定が診断項目として組み入れられました。

　以後、さらなる検討を重ね、下表のように血清SP-A、SP-D測定の意義を明らかにしています。

血清SP-A、SP-D測定の意義
１．間質性肺炎の検出ならびに診断への有用性	SP-A、SP-Dの診断陽性率は各々78、87％
２．間質性肺炎の疾患活動性の指標	増悪時に増加し、治療により減少
３．間質性肺炎病変の拡がりの指標	CT画像上の病変の拡がりとSP濃度の相関
４．生命予後や呼吸機能上の予後の予測因子	SP-D濃度と肺活量低下率ならびに生存期間との相関

　現在は、血清マーカーとしてのSP-A、SP-D各々の持つ特徴と疾患の活動性や治療効果などに関する各々の意義の検討を行い、両者の組合せによる間質性肺炎への新しいアプローチを模索しています。また、基礎的アプローチとして、SP－A、SP-Dの動態と病態形成との関連を放射線照射や薬物による急性肺傷害動物モデルを用いて検討を行っています。

2. アンジオテンシン受容体拮抗薬による間質性肺炎・肺線維症の治療応用

　最近、血圧上昇機序の中心的役割を果たすレニン－アンジオテンシン系が心臓や腎臓などの臓器の線維化に関与することが報告されてきています。肺においても間質性肺疾患に共通して認められる、炎症の結果としての線維化に対して、レニン－アンジオテンシン系の関与が明らかになりつつあります。
　当科では薬剤による急性肺障害動物モデルを用いて、肺の線維化へのレニン－アンジオテンシン系の関与を明らかにし、血圧上昇や線維化の促進物質であるアンジオテンシンIIの受容体の1つであるAT1に対する拮抗薬（ARB）を用いることで、薬剤投与後の肺障害の軽減化と線維化の抑制を示しました。高血圧治療剤として広く臨床の場で用いられているアンジオテンシン受容体拮抗薬が、間質性肺炎・肺線維症における線維化への有効性が期待され、検討を重ねております。

参考文献
Takahashi H. Surfactant proteins in the pathophysiology of pulmonary fibrosis: in Idiopathic pulmonary fibrosis. Lynch JP (eds.). Lung Biology in Health and Disease, Marcel Dekker, New York, 2004, vol.185: pp609-30.
Takahashi H, Imai Y, Fujishima T, Shiratori M, Murakami S, Chiba H, Kon H, Kuroki Y, Abe S. Diagnostic significance of surfactant proteins A and D in sera from patients with radiation pneumonitis. Eur Respir J 2001, 17:481-487.
Takahashi H, Fujishima T, Koba H, Murakami S, Kurokawa K, Shibuya Y, Shiratori M, Kuroki Y, Abe S. Serum surfactant proteins A and D as prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis and their relationship to disease extent. Am J Respir Crit Care Med 2000, 162(3 Pt 1):1109-1114.
Takahashi H, Kuroki Y, Tanaka H, Saito T, Kurokawa K, Chiba H, Sagawa A, Nagae H, Abe S. Serum levels of surfactant proteins A and D are useful biomarkers for interstitial lung disease in patients with progressive systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2000, 162:258-263.
Honda Y, Kuroki Y, Matsuura E, Nagae H, Takahashi H, Akino T, Abe S. Pulmonary surfactant protein D in sera and bronchoalveolar lavage fluids. Am J Respir Crit Care Med 1995, 152(6 Pt 1):1860-1866.
Kuroki Y, Tsutahara S, Shijubo N, Takahashi H, Shiratori M, Hattori A, Honda Y, Abe S, Akino T. Elevated levels of lung surfactant protein A in sera from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary alveolar proteinosis. Am Rev Respir Dis 1993, 147:723-729.　
Otsuka M, Takahashi H, Shiratori M, Chiba H, Abe S. Reduction of bleomycin induced lung fibrosis by candesartan cilexetil, an angiotensin II type 1 receptor antagonist. Thorax 2004, 59:31-38.