札幌医科大学内科学第三講座（札幌医大第３内科）　研究のご紹介　呼吸器感染症




















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呼吸器感染症

　世界中の年間死亡者数は約5,200万人であるが、感染症によるものがその約3分の1をしめており、中でも呼吸器感染症によるものが最も多い。日本国内においても過去20年間肺炎による死亡は、死因順位の第4位を占めている。

　AIDS、悪性腫瘍、あるいは臓器移植後における免疫不全状態、および、小児や高齢者における肺炎は時として致死的な結果を招きかねない。このような状況では獲得免疫もさることながら、体内に侵入してきた病原微生物に存在する特有の分子パターン（PAMPｓ；pathogen-associated molecular patterns）を認識することによって自己と非自己を区別して排除し、生体を守る最も基本的な生体防御機構である、自然免疫がきわめて重要である。

　気道系の自然免疫に重要な役割を果たしているものには、CD14やToll-like receptor（TLR）およびレクチンなどがあげられるが、これらのパターン認識分子により、リポ多糖（LPS）やペプチドグリカン（PGN）といったPAMPsが識別されている。

　サーファクタント蛋白質であるSP-AとSP-DはC型レクチンに属し、主にII型肺胞上皮細胞から分泌される。近年の研究報告により、これらの蛋白質が病原微生物との相互作用や、肺胞マクロファージ等の免疫細胞との相互作用を介して、気道－肺胞系の生態防御機構に深くかかわっていることが明らかにされた (1-3) 。

　肺サーファクタント蛋白質は、自然免疫の担い手として病原微生物の呼吸器系細胞への侵入を直接阻止するばかりでなく、抗炎症作用や抗菌作用なども有することが報告されており、今後も自然免疫機能のより詳細な分子機構を明らかにすることが臨床的にも重要であると考えられる。

（A, B）病原微生物に直接結合し、SP-Aの凝集作用、走化作用を介してマクロファージによる貪食能を亢進し、病原微生物をクリアランスする(4)。
（C）スカベンジャ－レセプタ－A、マンノースレセプターを発現誘導することによりそれぞれ非定型抗酸菌や肺炎球菌のクリアランスを活性化する(5, 6)。
（D） TLRやCD14などのマクロファージ上のパターン認識受容体との相互作用を
介して、PAMPSに誘導されるケミカルメディエーターやサイトカインの産生を制御する(7-10)。
（E）アポトーシス細胞を貪食しクリアランスする（11）。
（F） SP-AやSP-Dが病原微生物と直接結合することにより、菌体に対して静菌的
あるいは殺菌的に作用する。

参考文献
（1） Sano H, Kuroki Y.
The lung collectins, SP-A and SP-D, modulate pulmonary innate immunity.
Mol Immunol. 2005; 42, 279-87.
（2） Wright JR.
Immunoregulatory functions of surfactant proteins.
Nat Rev Immunol. 2005; 5, 58-68.
(3）　 Crouch E., Wright JR.
Surfactant proteins A and D and pulmonary host defense.
Annu. Rev. Physiol. 2001; 63, 521-554.
（4） van Iwaarden F, Welmers B, Verhoef J, Haagsman HP, and van Golde L.M.
Pulmonary surfactant protein A enhances the host-defense mechanism of rat alveolar macrophages.
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990 ; 2, 91-98
（5） Kuronuma K, Sano H, Kato K., Kudo K, Hyakushima N, Yokota S, Takahashi H.,
Fujii N., Suzuki H., Kodama A., Abe S and Kuroki Y.
Pulmonary surfactant protein A augments the phagocytosis of Streptococcus pneumoniae by alveolar macrophages through a casein kinase 2-dependent increase of cell surface localization of scavenger receptor A.
J Biol Chem. 2004; 279:21421-30.
（6） Kudo K., Sano H, Takahashi H., KuronumaK., Yokota S, Fujii N, Shimada K., Yano I., Kumazawa Y, Voelker DR, Abe S and Kuroki Y.
Pulmonary collectins enhance phagocytosis of Mycobacterium avium through increased activity of mannose receptor.
J Immunol. 2004; 172(12):7592-602.
(7) Sano H., Chiba H., Iwaki D, Sohma H., Voelker DR and Kuroki Y
Surfactant proteins A and D bind CD14 by different mechanisms.
J Biol Chem. 2000; 275:22442-51.
(8) Sano H., Sohma H., Muta T, Nomura S, Voelker DR and Kuroki Y.
Pulmonary surfactant protein A modulates the cellular response to smooth and rough lipopolysaccharides by interaction with CD14.
J Immunol. 1999; 163(1):387-95.
(9) Murakami S, Iwaki D, Mitsuzawa H., Sano H., Takahashi H., Voelker DR, Akino T and Kuroki Y.
Surfactant protein A inhibits peptidoglycan-induced tumor necrosis factor-alpha secretion in U937 cells and alveolar macrophages by direct interaction with toll-like receptor 2.
J Biol Chem. 2002; 277 : 6830-7.
(10) Sato M., Sano H., Iwaki D, Kudo K., Konishi M., Takahashi H., Takahashi T, Imaizumi H.,
Asai Y. and Kuroki Y.
Direct binding of Toll-like receptor 2 to zymosan, and zymosan-induced NF-kappa B activation and TNF-alpha secretion are down-regulated by lung collectin surfactant protein A.
J Immunol. 2003; 171, 417-25.
(11) Schagat TL., Wofford JA. and Wright JR.
Surfactant protein A enhances alveolar macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils.
J. Immunol. 2001; 166, 2727?2733.
(12) Wu H, Kuzmenko A, Wan S, Schaffer L, Weiss A, Fisher JH, Kim KS, McCormack FX.
Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing membrane permeability.
J. Clin. Invest. 2003　; 111, 1589?1602.
(13) Piboonpocanun S, Chiba H, Mitsuzawa H, Martin W, Murphy RC, Harbeck RJ. and Voelker DR.
Surfactant protein A binds Mycoplasma pneumoniae with high affinity and attenuates its growth by recognition of disaturated phosphatidylglycerols.
J Biol Chem. 2005 ;　280, 9-17.